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[制剂出产] 抗肿瘤前体药物的类型有哪些

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一类在体外活性较小或许无活性,在体内经酶或非酶效果,开释出活性物质而发挥药理效果的化合物为前药。在大多数状况下,前药是简略的化学衍生物,经一步或两部化学或酶催化能够转变为有活性的母体药物。将前药润饰用于先导化合物优化能够进步药物的生物利费用、增加药物的稳定性、减小毒副效果和促进药物长效化等。在肿瘤医治研讨上,有研讨者规划组成了一些抗肿瘤前药,能够大大改进现在临床运用的绝大多数化疗药物毒性大、无挑选性和物理性质欠好的缺陷。现在研制的抗肿瘤前体药物的类型首要有以下几种:

1、脂质体前体药物

前药在药物规划中是一种常用手法,包括载体前体药物和经体内酶催化代谢而发日子性物质的生物前体药物。经过前药规划进行先导化合物优化需求具有3个条件,首先是要依据具有生物活性的药物分子性质,按医治需求进行化学改造,其次是进入机体后,不管是否需求酶的效果,都要确保康复本来的药物分子,还有便是前药本身不显现生物活性。美迪西能够为客户供给包括各种靶标和疾病范畴的药物研制服务,包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的挑选。

前体脂质体有为重建脂质体,在固体制剂研制中,能够将构成脂质体的膜材、药材及固相载体用恰当的办法制成颗粒状、粉末状等枯燥方式。它们一般都具有杰出的活动功能,用前加水即可涣散或溶解成脂质体溶液。在肿瘤药物研制上,脂质体前药体系具有可在血液中保存更长时刻、下降药物的毒性、增加药物在靶点的集合并进步药物的效果的长处。

将前体药物与脂质体结合不只有利于进步脂质体的包封率和药脂比,还能够防止前体药物在体内的不稳定性,较简略完成前体药物的靶向给药。这种将药物分子与构成脂质体分子合二为一的新式载药办法,尴尬包封于脂质体的药物如亲水性药物完成高包封率供给了新途径。

2、卡培他滨抗肿瘤前药

卡培他滨(CAP)属胸苷酸合酶(thymidylate synthase,TS)按捺药 ,是用化学办法将氟尿嘧啶(FU)作化学结构改造而成前体药物,它因含有氨甲酸酯结构能以完好的分子方式被肠黏膜敏捷吸收[1]。CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物,可在肿瘤安排内挑选性被激活而发生高浓度的活性细胞毒物质,然后改进肿瘤患者的耐受力,并使抗癌活性最大化.又因本身不显现生物活性,防止了口服FU引起的许多不良反响.

3、水溶性姜黄素前体药物

组成聚乙二醇负载的、生物可降解的姜黄素(Cur)前药,以处理Cur水溶性等问题,并增强效果,为开发新式Cur制剂奠定根底[2]。办法以单甲氧基聚乙二醇为载体,氨基酸为衔接臂,组成Cur前药;经过紫外光谱法、核磁共振波谱法对组成产品进行结构判定;选用直接观察法对其水中溶解性进行测定;最终经过MTT法对其体外抗肿瘤活性及特色进行剖析。成果该试验成功组成了Cur前药,办法简略、组成率高、产品水溶性好,而且能够缓慢开释起到抗肿瘤效果,表现出较好的运用开发远景,值得进一步研讨开发。

4、紫杉醇类前体药物

现在在紫杉醇类前体药物的开发首要在于改进其水溶性,战胜紫杉醇水中溶解度低的问题,一起下降药物毒性和进步抗肿瘤活性。研讨发现紫杉醇前体药物具有无需抗过敏预处理、静脉滴注时刻短、MTD较高、效果好和毒性较低一级特色,较好地处理了紫杉醇水溶性差和聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)的毒性问题,其在药代、药效及毒副反响方面具有显着优势,临床运用远景杰出。

5、酶激活式抗肿瘤前体药物

依据激活前体药物的东西,前药能够分为靶向酶前药和靶向生物膜载体前药2类。靶向酶前药和相应的靶向酶组成酶激活式前药体系,在抗肿瘤方面效果显著。无毒性的药物,能够经过与导入肿瘤部位的外源性酶(ADEPT)或肿瘤细胞内表达的酶(GDEPT)相互效果,然后转化为细胞毒药物,这两种战略所用的药物前体为抗代谢物和烷化剂。现在运用肿瘤安排本身组成的酶来激活前药,与选用人工引进酶激活前药抗体导向的靶酶前药疗法和基因导向的靶酶前药疗法比较,免去了许多人工参加的过程,使该疗法显现出了极大的优势。酶激活式抗肿瘤前药体系可进步抗肿瘤药物的靶向性,而运用肿瘤安排本身表达酶所激活的前药又战胜了许多人工引进外源酶的缺陷,是一类极具开展远景的药物。

6、过氧化氢介导的抗肿瘤靶向前药

癌细胞在需氧代谢过程中过度出产了一系列活性氧簇(ROS),其间包括过氧化氢。ROS在癌细胞的搬运,凋亡,增值和血管生成中起着重要的效果。因为癌细胞搬运相关生长因子的削减,其细胞内过氧化氢水平增高。而研讨标明芳基或苯基的硼酸及硼酸酯键能够简略的被过氧化氢断开。荧光部分用于监测药物在细胞中的方位尤其是溶酶体中,用以反响药物在细胞中的运送状况。

过氧化氢介导的抗肿瘤靶向性前药是新式医治确诊学前药7号(prodrug 7)。Prodrug7是一种医治搬运瘤的药物,包括一个硼酸酯键触发部分,荧光部分(香豆素)和化学药物医治组分7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)。研讨发现药物进入体内后,抵达过氧化氢含量高处即癌细胞中,过氧化氢堵截硼酸酯键开释7-乙基-10-羟基喜树碱及荧光部分,发挥效果。

7、叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药

叶酸受体(FR)在大部分人体肿瘤细胞外表过度表达,而在正常细胞外表则很少表达,甚至不表达。这就使得运用FR介导的抗肿瘤药物靶向效果于FR呈阳性的肿瘤细胞成为或许,然后削减传统抗癌药物对正常细胞的毒副效果。别的,前药在战胜药物用药妨碍、增强化学及代谢稳定性、增加口服或许部分给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延伸效果时刻、进步生物利费用,以及减轻不良反响等运用中,已成为一种有用战略而被广为承受。

[1]抗肿瘤前体药物——卡培他滨[J].

[2]水溶性姜黄素前药制备及其体外抗肿瘤试验研讨[J].


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